Cancer du sein : identification d'un nouveau biomarqueur et cible thérapeutique pour les tumeurs du sein les plus agressives
Un groupe de recherche dirigé par le Dr. Clara Nahmias dans le Département "Endocrinologie, Métabolisme, Cancer" de l'Institut Cochin, en collaboration avec plusieurs équipes de l'Institut Curie, vient d'identifier une nouvelle protéine aux effets anti-mitotiques, associée au cytosquelette de microtubules, et dont l'expression est fortement diminuée dans les tumeurs de sein de mauvais pronostic.
Cette étude ouvre la possibilité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques personnalisées pour le traitement d'une sous-population de tumeurs du sein particulièrement agressive, pour laquelle aucune thérapie ciblée n'est encore disponible.
Ces résultats viennent d'être publiés dans la revue PloSONE (1er octobre 2009).
Malgré les progrès récents réalisés dans le domaine du cancer du sein, cette pathologie demeure la principale cause de cancer féminin et représente un problème majeur de santé publique. Les tumeurs du sein sont très hétérogènes et leur classification s'est progressivement affinée grâce à l'émergence d'analyses génomiques et transcriptomiques à grande échelle, relayées par la clinique. On distingue ainsi trois sous-types majeurs de tumeurs de sein : luminales, HER2+, et basal-like (ou triple négative). Tandis que les tumeurs du sous-type luminal et HER2+ sont sensibles à des traitements ciblés (respectivement le tamoxifène et les stratégies anti-ERBB2), les tumeurs du sous-type triple négative ne font pas encore l'objet de thérapies ciblées.
La mise en évidence de nouveaux biomarqueurs des tumeurs du sous-type triple négative est aujourd'hui un enjeu majeur pour le développement de nouvelles thérapies personnalisées ciblant cette forme particulièrement agressive de cancer du sein.
Le groupe du Dr. Clara Nahmias s'intéresse à une nouvelle famille de protéines (ATIP1 à ATIP4) codées par épissage alternatif d'un gène unique (MTUS1) localisé en position chromosomique 8p22, un locus fréquemment altéré dans le cancer du sein.
Dans cette étude, les niveaux d'expression du gène MTUS1 et de ses transcrits ont été analysés dans une série de 151 carcinomes canalaires invasifs de sein, par rapport au tissu non tumoral. Les résultats montrent que le transcrit ATIP3 est spécifiquement diminué dans près de 50% des tumeurs, et dans environ 85% des tumeurs appartenant au sous-type triple négative. Au niveau protéique, la diminution d'expression d'ATIP3 a pu être confirmée par immunohistochimie à l'aide d'anticorps spécifiques sur des biopsies de tumeurs. Ces données identifient la protéine ATIP3 comme un nouveau biomarqueur d'une sous-population très agressive de tumeurs de sein. Ses niveaux d'expression peuvent être directement analysables en post-opératoire in situ.
Le groupe a également montré pour la première fois que la protéine ATIP3 est associée au cytosquelette de microtubules et localise au fuseau mitotique, qui joue un rôle fondamental dans la division cellulaire et la ségrégation des chromosomes. Les études de vidéo-microscopie sur cellules vivantes indiquent que la ré-expression de la protéine ATIP3 induit un retard dans le déroulement de la mitose, en accord avec un effet inhibiteur de cette protéine sur la prolifération cellulaire.
De fait, au niveau fonctionnel la ré-expression d'ATIP3, dans des lignées de cancer du sein qui en sont dépourvues, induit une diminution de la prolifération des cellules tumorales et réduit de façon drastique l'incidence et la taille des tumeurs induites par xenogreffe chez la souris immunodéficiente.
Ces études fournissent la preuve du concept que la protéine ATIP3, nouveau biomarqueur des tumeurs de sein du sous-type triple negative, constitue également une nouvelle cible thérapeutique intéressante pour de futurs traitements anti-mitotiques des tumeurs de sein de mauvais pronostic.
"Il est désormais important de préciser les mécanismes d'action intracellulaire de la protéine ATIP3, et de développer des essais visant à ré-introduire cette protéine dans des tumeurs déjà établies chez l'animal, dans une perspective curative et non plus préventive", conclut le Dr. Clara Nahmias.
Référence :
Sylvie Rodrigues-Ferreira, Anne Di Tommaso, Ariane Dimitrov, Sylvie Cazaubon, Nadège Gruel, Hélène Colasson, André Nicolas, Nathalie Chaverot, Vincent Molinié, Fabien Reyal, Brigitte Sigal-Zafrani, Benoit Terris, Olivier Delattre, François Radvanyi, Franck Perez, Anne Vincent-Salomon, Clara Nahmias. "8p22 MTUS1 Gene Product ATIP3 Is a Novel Anti-Mitotic Protein Underexpressed in Invasive Breast Carcinoma of Poor Prognosis". PloSONE Oct 1;4(10):e7239 (2009).
Contact : Clara Nahmias
Institut Cochin
Département EMC
22 rue Méchain
75014 Paris
