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 Le mode d’action des artémisinines : Fédéric Ariey, MD-PhD. Institut Pasteur.

FrédéricAriey



 

 

 

 

   Les combinaison thérapeutiques a base de dérives de l’artémisninine sont la meilleurs armes actuelle pour lutter contre le paludisme. Hélas depuis quelques années il est fait état de l’émergence de la résistance aux dérivés de l’artémisinine en Asie du sud est. Notre équipe a récemment pu mettre en évidence le rôle du domaine « Kelech » de la protéine « K13 » dont la mutation joue un rôle déterminant dans la résistance du parasites tant au niveau clinique que dans les tests in vitro (1).
    Sur la base d'homologie de séquence, nous avons modélisé la structure 3D du domaine Kelch du gène K13 qui est directement impliqué dans la résistance aux artemisinines et nous prévoyons que les mutations déstabilisent la structure ou modifient des charges de surface et en conséquence la fonction de ce domaine. Il convient de noter la similitude de ce gène avec plusieurs protéines humaines, y compris KLHL12 et KLHL2, protéines impliquées dans la dégradation des protéines (famille des ubiquitines) et KEAP1, impliqué dans l'adaptation cellulaire au stress oxydatif. Dans le cadre de la réponse à l'artémisinine, dont l’activité antipaludique dépend principalement de son activité oxydante, le rôle bien établi de ces protéines dans la régulation de la réponse cyto protective après exposition à un stress oxydant est particulièrement pertinent. Ces données sont à mettre en parallèle avec les études ayant montré l’activation de la réponse KEAP1/NFR2 lors de l’utilisation de l’artesunate dans des modèles de maladies oxydantes chez la souris ou sur des cellules humaines de culture.
    Participer à la compréhension du/des mécanismes d’actions des dérivés de l’artemisinine. Le mode d’action des artémisinines reste très controversé. Il est cependant acquis que son activité est augmentée par la dégradation de l’hémoglobine. Cependant, on ne connait ni le mode de pénétration, ni la cible, ni même la façon dont le parasite meurt (sans doute par stress oxydatif mais ensuite apoptose ? autophagie ? autres ?).
    Notre projet s’appuiera sur nos compétences en matière d’exploration des voies métaboliques de P. falciparum pour comprendre la réponse de ce parasite au stress oxydatif induit par les artemisinines, par des analyses couplées transcritpome/metabolome/lipidome et par des explorations fonctionnelles du niveau oxydatif des globules rouges. En parallèle nous explorerons les conséquences d’un traitement par artesunate sur un autre Apicomplexe (Theileria et Toxoplasma) et sur des cellules humaines en culture afin d’apprécier la part du système de régulation de type KEAP1/NRF2 sur le mode d’action des artemisinines.
    Enfin, grâce à la comparaison entre parasites mutés ou non, nous explorerons les mécanismes à l’origine de la mort de P. falciparum induite par les artémisinines (apoptose, autophagie,..) et tenterons de proposer de nouveaux axes de recherche pour l’identification de principes actifs antiparasitaires

1) A molecular marker of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria.
Ariey F, Witkowski B, Amaratunga C, Beghain J, Langlois AC, Khim N, Kim S, Duru V, Bouchier C, Ma L, Lim P, Leang R, Duong S, Sreng S, Suon S, Chuor CM, Bout DM, Ménard S, Rogers WO, Genton B, Fandeur T, Miotto O, Ringwald P, Le Bras J, Berry A, Barale JC, Fairhurst RM, Benoit-Vical F, Mercereau-Puijalon O, Ménard D.
Nature. 2014 Jan 2;505(7481):50-5.

INTERNATIONAL

 Dirk Werling

Molecular Immunology Group, 

Department of Pathology and Pathogen Biology, 

Royal Veterinary College, Hawkshead Lane, Hatfield AL9 7TA, UK.

                 

Amitabha Mukhopadhyay

National Institute of Immunology,
Aruna asaf Ali Marg,
New Delhi 110067 

 

 

 

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