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Équipe : Neutrophiles et vascularites

Responsables :


    Notre équipe s’intéresse aux mécanismes de l’inflammation et du remodelage au cours de maladies vasculaires, en particuliers les vascularites autoimmunes. Nos projets de recherche sont focalisés à la fois sur les aspects fondamentaux avec l’étude des mécanismes moléculaires et cellulaires ainsi que sur les aspects cliniques.

    Les polynucléaires neutrophiles occupent une place prépondérante dans la pathogénie des vascularites nécrosantes autoimmunes car ils sont à la fois des cellules effectrices des lésions endothéliales et des cellules cibles de l’autoimmunité.

    Le neutrophile est une cellule essentielle de l'immunité innée ayant cette dualité fonctionnelle, à la fois bactéricide et pro-inflammatoire. Son apoptose puis sa phagocytose par les macrophages constituent deux étapes clés de la résolution de l’inflammation, et sont le thème de recherche 1 (groupe de Véronique Witko-Sarsat). Grâce à une approche protéomique, nous avons identifié de nouvelles protéines comme la coronine-1A, impliquées dans la survie du neutrophile et pouvant favoriser la persistance des neutrophiles au site de l’inflammation. Nous avons également montré que le neutrophile, dépourvu de toute capacité proliférative, exprimait la protéine PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) uniquement dans son cytoplasme. Dans le neutrophile, PCNA, associé aux procaspases dont il bloque l’activation, a un rôle essentiel dans la survie du neutrophile et bloque son apoptose. Cette nouvelle voie de survie dans les neutrophiles ouvre des perspectives intéressantes pour potentialiser la résolution de l’inflammation et donc des opportunités dans la conception de nouvelles molécules anti-inflammatoires.

    Les vascularites nécrosantes autoimmunes intéressant préférentiellement les vaisseaux de petit calibre sont généralement associées à la détection d’anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA) mais leur cause est largement inconnue. Ces vascularites systémiques constituent un groupe hétérogène de maladies définies par l’existence de lésions inflammatoires de la paroi vasculaire à l’origine de signes cliniques variables en fonction de la localisation et du calibre des vaisseaux intéressés. On distingue trois types de vascularites: la granulomatose de Wegener (GW), la polyangéite microscopique (MPA) et le syndrome de Churg et Strauss (SCS). La première est associée à des ANCA anti-protéinase 3 (PR3), alors que les autres sont plus souvent associées à des ANCA anti-myéloperoxydase.

     De façon remarquable, les neutrophiles de patients atteints de vascularite présentent des anomalies fonctionnelles et ont un profil d’expression génique dérégulé. Dans la granulomatose de Wegener, les neutrophiles ont une forte expression membranaire de PR3, cible des autoanticorps, ce qui constitue un facteur pro-inflammatoire.  Bien que la PR3 occupe une place centrale dans la physiopathologie de la granulomatose de Wegener, ses fonctions sont encore mal connues. Nous avons montré que la PR3 membranaire ralentissait la résolution de l’inflammation en inhibant la phagocytose des neutrophiles apoptotiques par les macrophages. L’étude moléculaire, structurale et fonctionnelle de la protéinase 3 du neutrophile et en particulier l’étude des bases moléculaires de ce « don’t eat-me signal » en étroite relation avec la clinique constituent le thème de recherche 2.

     Au cours des vascularites systémiques, les perturbations du système immunitaire s’étendent à d’autres cellules telles que les cellules endothéliales qui présentent un phénotype activé et qui seraient également la cible d’autoanticorps. Le groupe de Luc Mouthon s’intéresse plus particulièrement aux aspects cellulaires et immunologiques de la physiopathologie des vascularites en cherchant à identifier les cibles d’autoanticorps anti-cellules endothéliales et cellules musculaires lisses. Cette recherche également menée dans d’autres maladies vasculaires incluant les vascularites touchant les gros vaisseaux comme la maladie de Horton, l’hypertension artérielle pulmonaire et la sclérodermie systémique constitue le thème de recherche 3.

    L’équipe bénéficie d’un recrutement très spécifique de patients atteints de vascularite systémique du Centre National de Référence des Vascularites et de la Sclérodermie Systémique » à l’Hôpital Cochin. Ses étroites relations avec le Service de Médecine Interne dirigé par Loïc Guillevin ainsi que ses connections avec les différents services cliniques de l’Hôpital Cochin sont un atout certain pour mener une recherche multidisciplinaire, à la fois fondamentale et translationnelle vers la clinique.

 

 FINANCEMENTS

 

ARP: Association de recherche sur la Polyarthrite

ASF: Association des Sclérodermiques de France

CIRC: Contrat d’Investigation de Recherche Clinique, Direction de la Recherche Clinique

FRM: Fondation pour la Recherche Médicale

PHRC: Projet Hospitalier de Recherche Clinique

VLM: Vaincre La Mucoviscidose

 

 

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