Aller au contenu. | Aller à la navigation

Vous êtes ici : Accueil > Départements > Infection, Immunité, Inflammation > Equipe V. Witko-Sarsat, L. Mouthon
Navigation

Équipe : Neutrophiles et vascularites

 



Responsables :


   Notre équipe s’intéresse aux mécanismes de l’inflammation et du remodelage au cours de maladies vasculaires, en particuliers les vascularites autoimmunes. Nos projets de recherche sont focalisés à la fois sur les aspects fondamentaux avec l’étude des mécanismes moléculaires et cellulaires ainsi que sur les aspects cliniques.

   

Les polynucléaires neutrophiles occupent une place prépondérante dans la pathogénie des vascularites nécrosantes autoimmunes car ils sont à la fois des cellules effectrices des lésions endothéliales et des cellules cibles de l’autoimmunité.

    Le neutrophile est une cellule essentielle de l'immunité innée ayant cette dualité fonctionnelle, à la fois bactéricide et pro-inflammatoire. Son apoptose puis sa phagocytose par les macrophages constituent deux étapes clés de la résolution de l’inflammation, et sont le thème de recherche 1 (groupe de Véronique Witko-Sarsat). Grâce à une approche protéomique, nous avons identifié de nouvelles protéines comme la coronine-1A, impliquées dans la survie du neutrophile et pouvant favoriser la persistance des neutrophiles au site de l’inflammation. Nous avons également montré que le neutrophile, dépourvu de toute capacité proliférative, exprimait la protéine PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) uniquement dans son cytoplasme. Dans le neutrophile, PCNA, associé aux procaspases dont il bloque l’activation, a un rôle essentiel dans la survie du neutrophile et bloque son apoptose. Cette nouvelle voie de survie dans les neutrophiles ouvre des perspectives intéressantes pour potentialiser la résolution de l’inflammation et donc des opportunités dans la conception de nouvelles molécules anti-inflammatoires.

    Les vascularites nécrosantes autoimmunes intéressant préférentiellement les vaisseaux de petit calibre sont généralement associées à la détection d’anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA) mais leur cause est largement inconnue. Ces vascularites systémiques constituent un groupe hétérogène de maladies définies par l’existence de lésions inflammatoires de la paroi vasculaire à l’origine de signes cliniques variables en fonction de la localisation et du calibre des vaisseaux intéressés. On distingue trois types de vascularites: la granulomatose de Wegener (GW), la polyangéite microscopique (MPA) et le syndrome de Churg et Strauss (SCS). La première est associée à des ANCA anti-protéinase 3 (PR3), alors que les autres sont plus souvent associées à des ANCA anti-myéloperoxydase.

     De façon remarquable, les neutrophiles de patients atteints de vascularite présentent des anomalies fonctionnelles et ont un profil d’expression génique dérégulé. Dans la granulomatose de Wegener, les neutrophiles ont une forte expression membranaire de PR3, cible des autoanticorps, ce qui constitue un facteur pro-inflammatoire.  Bien que la PR3 occupe une place centrale dans la physiopathologie de la granulomatose de Wegener, ses fonctions sont encore mal connues. Nous avons montré que la PR3 membranaire ralentissait la résolution de l’inflammation en inhibant la phagocytose des neutrophiles apoptotiques par les macrophages. L’étude moléculaire, structurale et fonctionnelle de la protéinase 3 du neutrophile et en particulier l’étude des bases moléculaires de ce « don’t eat-me signal » en étroite relation avec la clinique constituent le thème de recherche 2.

     Au cours des vascularites systémiques, les perturbations du système immunitaire s’étendent à d’autres cellules telles que les cellules endothéliales qui présentent un phénotype activé et qui seraient également la cible d’autoanticorps. Le groupe de Luc Mouthon s’intéresse plus particulièrement aux aspects cellulaires et immunologiques de la physiopathologie des vascularites en cherchant à identifier les cibles d’autoanticorps anti-cellules endothéliales et cellules musculaires lisses. Cette recherche également menée dans d’autres maladies vasculaires incluant les vascularites touchant les gros vaisseaux comme la maladie de Horton, l’hypertension artérielle pulmonaire et la sclérodermie systémique constitue le thème de recherche 3.

    L’équipe bénéficie d’un recrutement très spécifique de patients atteints de vascularite systémique du Centre National de Référence des Vascularites et de la Sclérodermie Systémique » à l’Hôpital Cochin. Ses étroites relations avec le Service de Médecine Interne dirigé par Loïc Guillevin ainsi que ses connections avec les différents services cliniques de l’Hôpital Cochin sont un atout certain pour mener une recherche multidisciplinaire, à la fois fondamentale et translationnelle vers la clinique.

 

Réseau

The team is part of the Excellence Network Labex Inflamex since 2011

The team is part of the Groupe Français Etude des Vascularites (GFEV)


Meetings organisés par l'équipe

The 16th International Vasculitis & ANCA Workshop in 2013 in Paris.

The 6th Institut Cochin Symposium : « From cell death to autoimmunity » December 15th 2015,  Amphithéâtre Luton, Cochin Hospital

The Phagocyte Worshop at the 50th Annual Scientific Meeting of the European Society for Clinical Investigation Paris, France 27 – 29 May 2016 on the campus of the Cochin Hospital.

 

Principales publications


Characterization of cytosolic proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in neutrophils: antiapoptotic role of the monomer.
De Chiara A, Pederzoli-Ribeil M, Mocek J, Candalh C, Mayeux P, Millet A, Witko-Sarsat V.
J Leukoc Biol. 2013 99:723-731

Targeting cytosolic proliferating cell nuclear antigen in neutrophil-dominated inflammation.
Chiara AD, Pederzoli-Ribeil M, Burgel PR, Danel C, Witko-Sarsat V.
Front Immunol. 2012 Oct 9;3:311.

Nuclear-to-cytoplasmic relocalization of the proliferating cell nuclear antigen (PCNA) during differentiation involves a chromosome region maintenance 1 (CRM1)-dependent export and is a prerequisite for PCNA antiapoptotic activity in mature neutrophils.
Bouayad D, Pederzoli-Ribeil M, Mocek J, Candalh C, Arlet JB, Hermine O, Reuter N, Davezac N, Witko-Sarsat V.
J Biol Chem. 2012 Sep 28;287(40):33812-25.

Proteinase 3, the autoantigen in granulomatosis with polyangiitis, associates with calreticulin on apoptotic neutrophils, impairs macrophage phagocytosis, and promotes inflammation.
Gabillet J, Millet A, Pederzoli-Ribeil M, Tacnet-Delorme P, Guillevin L, Mouthon L, Frachet P, Witko-Sarsat V.
J Immunol. 2012 Sep 1;189(5):2574-83.

Molecular analysis of the membrane insertion domain of proteinase 3, the Wegener's autoantigen, in RBL cells: implication for its pathogenic activity.
Kantari C, Millet A, Gabillet J, Hajjar E, Broemstrup T, Pluta P, Reuter N, Witko-Sarsat V.
J Leukoc Biol. 2011 Nov;90(5):941-50.

Proliferating cell nuclear antigen acts as a cytoplasmic platform controlling human neutrophil survival.
Witko-Sarsat V, Mocek J, Bouayad D, Tamassia N, Ribeil JA, Candalh C, Davezac N, Reuter N, Mouthon L, Hermine O, Pederzoli-Ribeil M, Cassatella MA.
J Exp Med. 2010 Nov 22;207(12):2631-45.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Départements