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Equipe : Régulation des fonctions effectrices des lymphocytes T : de la recherche fondamentale au cancer.

Responsable : Bruno LUCAS

 

La génération des lymphocytes T a lieu dans le thymus. Des mécanismes de sélection permettent la mort par “négligence” de l'inutile, l'élimination active du dangereux, et la survie de l'utile. Cette sélection est accomplie en testant les thymocytes immatures pour leur capacité à interagir via leur récepteur à l'antigène (TCR) avec le soi (peptides du soi en association avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) du soi). Bien que les clones ayant les plus fortes affinités pour de tels ligands soient éliminés (sélection négative), la reconnaissance du soi et l'activation en résultant (sélection positive) sont nécessaires à la différenciation des thymocytes immatures en lymphocytes T fonctionnels.

 

À la périphérie d'une souris normale adulte, une telle reconnaissance du soi n’entraîne pas l'activation des cellules T. Pour expliquer cette différence de réactivité entre thymocytes immatures et lymphocytes T périphériques, il a été proposé que les lymphocytes T matures aient un seuil d'activation plus élevé que les thymocytes. Néanmoins, bien qu'elles ne répondent pas au soi, on peut se demander si les cellules T périphériques continuent toujours à recevoir des signaux et si ces signaux permettent comme dans le thymus la sélection et le maintien des cellules T périphériques

 

Dans le cadre de ce projet, nous souhaitons tout d’abord montrer qu’une autoréactivité minimale est nécessaire à la survie de la majorité des lymphocytes T périphériques et que cette autoréactivité “naturelle” induit la forte prolifération d’une partie des lymphocytes T dans un environnement lymphopénique (prolifération dite “homéostatique”). Cette étude sera entreprise en comparant le devenir d’une cohorte de lymphocytes T CD4+ après transfert dans des souris lymphopéniques ou non lymphopéniques exprimant ou pas les molécules de classe II du CMH. Nous désirons ensuite déterminer avec précision par dilution limite in vivo la fréquence des cellules T aptes à proliférer fortement dans un environnement lymphopénique. Cette partie du projet sera développée sur un fond génétique conventionnel non à priori auto-immun (souris C57BL/6), puis dans un modèle auto-immun de diabète de type 1, la souris NOD. La comparaison des résultats obtenus nous permettra de déterminer si on peut associer une prédispostion à l’auto-immunité à une fréquence augmentée de lymphocytes T proliférant fortement en conditions lymphopéniques.

 

Parallèlement, nous souhaitons comprendre comment les cellules T régulatrices contrôlent l’autoréactivité “naturelle” des lymphocytes T pour maintenir la tolérance périphérique. Dans le cadre de ce projet, nous avons choisi de nous intéresser au rôle des cellules T régulatrices CD4+ CD25+ dans le contrôle de l’autoréactivité des lymphocytes T CD8+ périphériques. Un modèle de souris chimères dans lesquelles les cellules T CD4+ CD25+ sont inefficaces à médier leur action régulatrice a été mis au point par notre équipe. Ces souris chimères meurent rapidement et leur mort est corrélée à une forte activation de leurs cellules T CD8+ L’étude de ces chimères devrait nous permettre de disséquer le mécanisme par lequel les cellules T régulatrices CD4+ CD25+ permettent l’établissement et/ou le maintien de la tolérance CD8 périphérique.

 

 

 

 

 

 

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